Действие SYNDUALITY происходит в 2222 году, спустя годы после того как таинственный ядовитый дождь под названием «Слезы новолуния» уничтожил большую часть человечества и породил деформированных существ, которые теперь охотятся на население. Люди были вынуждены построить подземную гавань под названием Амасия, где они обнаруживают формы искусственного интеллекта “Манус“ и начинают сотрудничать с ними.