Действие фильма происходит спустя 20 лет после событий третьей ленты.
Джон Рэмбо, ветеран войны во Вьетнаме, ведёт уединённый образ жизни в глухой деревне на окраине Таиланда. Уставший от войн и кровопролития, он селится в небольшом доме у реки и проводит дни, ремонтируя лодки и промышляя ловлей змей.
Размеренный образ жизни героя нарушает группа христианских миссионеров, которые знают Рэмбо как единственного человека, который может провести их по пути через реку Салуин для оказания гуманитарной помощи каренским племенам. Миссионеры собираются доставить им медикаменты и еду, но Рэмбо отказывается, мотивируя свои действия тем, что они не смогут изменить что-либо в войне против бирманских военных, не используя оружия. Лишь после настойчивых уговоров миссионерки Сары Миллер (Джули Бенц) Рэмбо соглашается переправить волонтёров через реку.