События происходят через 6 месяцев после своего предшественника в Вашингтоне, округ Колумбия, в котором разразилась гражданская война между выжившими и группами мародёров в мире, опустошённом «Зелёной отравой» — мощным штаммом оспы, спроектированным и выпущенным в Нью-Йорке террористом-экологом. Зелёная отрава стала пандемией, что привело к жертвам и хаосу в глобальном масштабе. Столкнувшись с неизбежным социальным коллапсом, правительство Соединённых Штатов активизировало контингент агентов внутри страны, который называется Strategic Homeland Division (SHD) или просто «Спецотрядом», чтобы сохранить порядок и преемственность правительства. Агенты подразделения используют передовые технологии и широкую автономию для борьбы с угрозами по своему усмотрению. Они в дополнение оснащены продвинутым искусственным интеллектом под названием ИСАК[26].
К началу событий «The Division 2» большинство правительственных и военнослужащих эвакуировали Вашингтон, округ Колумбия, что привело к беззаконию. Белый дом контролируется местными агентами Спецотряда и коалицией первоочередных служб, называемой Объединённой целевой группой (JTF), которая занимается защитой гражданского населения и восстановлением порядка. Однако большая часть Вашингтона окружена территориями, контролируемыми тремя конкурирующими группировками: Гиенами — свободной коалицией банд, преступниками и анархистами, пользующихся хаосом для развлечения и получения прибыли; Изгои — фанатиками, пережившими суровый карантин во время начала пандемии, жаждущие мести тем, кого они считают виновными в своём заключении и возможной инфекции; Истинные Сыны — высокоорганизованная и безжалостная группа недовольных бойцов из JTF, Вооружённых сил США и военизированные мятежники во главе с полковником Антуаном Риджвэем, который считает, что безопасность может быть восстановлена только посредством жестокого авторитаризма.