2004 год, Людендорф, Северный Янктон. Профессиональные грабители и лучшие друзья — Майкл Таунли, Тревор Филипс и Брэд Снайдер совершают налёт на местный банк. Ограбление удаётся, но при отходе машина попадает в аварию, и героям приходится убегать пешком. Брэда и Майкла подстреливает агент ФРБ (игровая пародия на ФБР) — Дейв Нортон. Тревору удаётся сбежать.
Но, как выясняется позже, смерть Майкла была инсценирована: он до ограбления вступил в сделку с коррумпированным агентом ФРБ и начал с ним сотрудничество, и, ради спасения себя и своей семьи, завёл друзей в засаду. Дэйв, пользуясь своей должностью, заметает следы Майкла, а Майкл покупает особняк в Лос-Сантосе на награбленные за все эти года деньги.
Действие игры переносится в 2013 год, в Лос-Сантос, штат Сан-Андреас. Майкл имеет напряжённые отношения с семьёй: его жена Аманда постоянно тратит его деньги и изменяет ему, сын Джимми помешан на видеоиграх и наркотиках, а дочь Трейси пытается попасть в телевидение, в частности в порно-индустрию. Майкл ходит на сеансы к психотерапевту Исайе Фридлендеру, который, по его мнению, ему совсем не помогает.
На улице к Майклу обращаются двое афроамериканцев — Франклин Клинтон и его друг Ламар Дэвис — и спрашивают адрес одного дома. Они угоняют у владельца этого дома два спорткара для работодателя Франклина Симона Етаряна — хозяина автомобильного салона. В салоне Симон продаёт в кредит внедорожник сыну Майкла Джимми. Но вскоре Симон поручает Франклину выкрасть машину из дома Майкла «за просрочку». Франклин пробирается в дом и угоняет машину. Но на заднем сиденье оказывается Майкл, который приставляет пистолет к голове Франклина и заставляет въехать в окно автосалона Етаряна. Майкл избивает Симона за мошенничество, Франклин теряет работу.
Франклин предлагает свои услуги Майклу. Сына Майкла, Джимми, похищают некие бандиты вместе с яхтой Майкла, которую Джимми пытался им продать. Майкл с Франклином спасают Джимми, но яхту упускают. Майкл, застукав Аманду в постели с её тренером по теннису, гонится за ним вместе с Франклином до его дома и, привязав опоры дома к своему пикапу, обрушивает его на землю. Но выясняется, что это был дом подруги главаря мексиканской мафии в Лос-Сантосе, Мартина Мадрасо. Майкл должен за ремонт два с половиной миллиона долларов, и ему приходится вернуться к ограблениям. Он находит своего старого друга, Лестера Креста. Франклин также помогает своему другу Ламару, который связан с группировкой Chamberlain Gangster Families, которой противостоит банда Ballas. Из тюрьмы возвращается один из почётных членов Families, Гарольд «Стретч» Джозеф, с которым Франклин имеет напряжённые отношения. Также Ламар отдаёт Франклину на попечение своего пса Чопа.
Майкл и Лестер подготавливают ограбление ювелирного магазина «Vangelico». Вместе с Франклином и другими членами банды Майкл совершает налёт на магазин и выносит около пяти миллионов долларов. Он расплачивается с Мартином, и вместе с Франклином решает залечь на дно.
Но во время ограбления Майкл выдаёт себя своей фразой, которую сказал в Людендорфе в 2004-м: «Каждый день ты забываешь тысячу мелочей. Пусть это будет одна из них». И его по этой фразе узнаёт Тревор Филипс, который в это время, занимаясь сексом с наркоманкой-байкершей Эшли Батлер, смотрел репортаж новостей об ограблении. Тревор живёт в Сэнди-Шорс, небольшом городке в Округе Блэйн. Он имеет собственную наркокомпанию «Тревор Филипс Индастриз». Но на его пути встают байкеры «Пропащие», которые, после развала клуба в Либерти-Сити, перебрались в Округ Блэйн. Ситуация достигает своего апогея, когда Тревор в порыве ярости убивает их президента, Джонни Клебица, решившего разобраться с Тревором из-за чувств к Эшли. Также бизнесу Тревора мешает латиноамериканская группировка Varrios Los Aztecas, которая нападает на его наркофабрику. Тревор отражает нападение и убивает главаря банды — Ортегу. С Тревором начинает работать Тао Чен, сын Вэя Чена, главаря триады в Сан-Андреасе. Но его переманивают в свой бизнес конкуренты Тревора, братья О’Нил. Тревор уничтожает их дом. Оставшиеся в живых О’Нилы и Вэй Чен жаждут мести (последний же, отец Тао желает этого из-за того, что они потеряли покупателя из-за Филипса).